Studentlarga

Кlinik farmakologiya  kafedrasi ToshPTI klinikasida va  Toshkent pediatriya tibbiyot institutining Talabalar poliklinikasi binosini 2-qavatida joylashgan. Talabalar bilimlari reyting tizimi buyicha bayolanadi. Oraliq baholash test o`tqazish bilan, Yakuniy imtixonlar ogzaki javob usul va Davolash varaqasi bo`yicha o`tkazilgan farmakoterapiyani taxlili  buyicha olinadi .

2018-2019 o'quv yilli

Ma'ruzalar

 

Toshkent pediatriya tibbiyot instituti

 

Klinik farmakologiya kafedrasi

 

Ma’ruza matni

 

 

 

Mavzu№1.: Klinik farmakologiyaning tarixi,  fani, maqsadi,

 

              vazifalari,  muammolari. Dori vositalarining

 

                                  farmakodinamikasi

 

Ilmiy va amaliy tibbiyotda dorilarning organizmga ta’siri haqida to’plangan dunyo tibbiyoti tajribasini e’tiborga olib, 1971 yili Jahon sog’liqni saqlash tashkiloti tomonidan «Klinik farmakologiya»ning alohida fan sifatida e’tirof etilishi dorilar farmakodinamikasi, farmakokinetikasi, o’zaro ta’siri va dorilarning nojo’ya (salbiy) ta’siri haqidagi tekshiruvlarni hozirgi zamon bilimlari asosida chuqurlashtirish, ilmiy va amaliy tajribaga asoslangan samarali, xavfsiz individual farmakoterapiyani o’tkazishdek dolzarb masalani o’rtaga qo’yadi.

 

Farmakoterapiyaning asoschisi sharqning buyuk qomusiy olimi va tabibi Abu Ali ibn Sino hisoblanadi.

 

M. D. Mashkovskiy, S. V. Anichkov, V. V. Zakusov, A. V. Val’dman, D. A. Xarkevich, V. Q. Lepaxin, K. M. Lakin, YU. D. Ignat’yev, YU. B. Belousov, N. V.Markova, V. A. Gusel’, I. B. Mixaylov, K. N. Lourenslarning, respublikamizda I. K. Komilov, Q. N. Najmitdinov, S. S. Azizova, R.I.Usmanov va boshqalarning farmakologiya va farmakoterapiya sohasidagi ishlari klinik farmakologiyaning fan sifatida rivojlanishida bosqich bo’lib xizmat qildi.

 

Ilmiy va amaliy klinik farmakologiyaning asoschilari qatoriga taniqli rus fiziologi I. P. Pavlov, terapevtlari B. ye. Votchal, B. A. Abramovlarni kiri^;tish mumkin.

 

Klinik farmakologiya — aniq kasallik yoki sindrom bilan og’rigan bemorga dorining klinik va farmakologik tavsifidan kelib chiqqan holda dori tanlash, dorilar aralashmasini tavsiya etish va o’tkazilayotgan farmakoterapiyaning samaradorligi va xavfsizligini nazorat qilish haqidagi fandir.

 

Bemorga dori tavsiya qilishda dorining e’tiborga olinadigan asosiy klinik va farmakologik ko’rsatkichlari:

 

1. Dorining ta’sir mexanizmi va asosiy farmakologik samarasi, ya’ni dorining farmakodinamikasi.

 

2. Farmakokinetik ko’rsatkichlari (ya’ni yuborish yo’llari, so’rilishi va biologik o’zlashtirilishi, qon plazmasi oqsillari bilan bog’lanishi, chiqib ketishi).

 

3. Dorilarning farmatsevtik, farmakokinetik va farmakodinamik o’zaro ta’siri.

 

4. Dori samaradorligini nazorat qiladigan (klinik, paraklinik, laboratoriya) usullari.

 

5. Dorilarning salbiy ta’siri.

 

6. Dorilarni xavfsiz ishlatishni nazorat qilish usullari.

 

Bemorga dori tanlash uchun vrachning tajribasi yoki dori ishlab chiqaruvchi firmalarning dori to’g’risidagi reklamalari yetarli bo’lmaydi. Dori tanlash faqat bemor ahvolidan va dorining yuqorida sanab o’tilgan ilmiy va amaliy tibbiyotda tasdiqlangan klinik va farmakologik tavsifidan kelib chiqqan holda to’g’ri hal qilish klinik farmakologiya fanining asosiy vazifasi bo’lib, bu samarali, xavfsiz, individual farmakoterapiya asoslarini tashkil qiladi.

 

 

 

Farmakodinamika — dori moddalarining organizmga ta’siri natijasida kelib chiqadigan o’zgarishlar (jarayonlar)ni o’rganadi.

 

Dori moddalarining ta’siri organizmning umumiy javobi yoki organizmda kechayotgan biologik jarayonlarning ma’lum qismiga ta’siri natijasida namoyon bo’ladi. Dori moddalarining organizmga ta’siri dorilarning organizmning maxsus makromolekulari bilan o’zaro ta’siri natijasida kelib chiqadi. Bu ta’sirning asosida retseptorlarda kechayotgan biokimyoviy va fiziologik o’zgarishlar yotadi va organizm faoliyatining kuchayishi yoki susayishi bilan namoyon bo’ladi. Dori moddalari molekulalarining retseptor qurilmalariga ta’sir tezligi va uning mustahkamligi «affinitet» termini bilan ifodalanadi. Dori moddalari molekulalari yuqori sezuvchan retseptor qurilmalari bilan tezda reaksiyaga kirishadi, ayniqsa bu qurilmalarning sezuvchanligi yuqori darajada bo’lganda dori moddalarining oz miqdorlari ham samara beradi.

 

Dori moddalarining miqdori ortib borsa, ular retseptor qurilmalarining doriga kam sezuvchi markazlari bilan ham o’zaro ta’sir qila boradi, buning natijasida dorining farmakologik ta’siri ortib boradi, ya’ni dori moddalarining selektivligi susayadi. Masalan, betaadrenoblokator kam miqdorda faqat betaadrenoqurilmalarini falajlaydi, ularning miqdori ortib borsa, boshqa adrenoqurilmalarni ham falajlaydi. Bu hodisa betaadrenoqurilmalarni qo’zg’atuvchi dorilarda ham kuzatiladi.

 

SHu sababli, dori moddalarining kiritilayotgan miqdori ortishi bilan ularning klinik samaradorligi va ayni vaktda ularning salbiy ta’sirlari ham ortib boradi. Doriga bo’lgan individual sezuvchanlik a’zolarda maxsus sezuvchi retseptor qurilmalarning to’planganligi darajasi bilan izohlanadi. Bu esa o’z navbatida bu retseptor qurilmalarning individual farqi, yoki turli kasalliklarda ularning son va sifat o’zgarishlari bilan ham bog’liq bo’ladi. Buning ustiga, dori moddalari o’zi ham faol retseptor qurilmalari sonini o’zgartirishi mumkin. Buning natijasida bir turdagi retseptorlarga ta’sir qiladigan dori moddalariga sezuvchanligi o’zgarishi mumkin. Bu vaziyatda retseptor qurilmalariga kam sezuvchan moddalar yuqori affinitet moddalar tomonidan siqib chiqarilishi mumkin.

 

Dori moddalarining sezuvchi qurilmalarga ta’sir kilib, shu qurilmalarga xos samara chakirish qobiliyati «ichki faollik» deb nomlanadi. Sezuvchi qurilmalarga «affinitet»lik va «ichki faolliyuja ega dori moddalari bu qurilmalarning agonistlari hisoblanadi.

 

Sezuvchi qurilmalarga affinitet bo’lib, ichki va tashqi agonistlar bilan bu qurilmalarning o’zaro ta’siriga qarshilik ko’rsatayotgan moddalarni antagonistlar deb yuritiladi. Agonistlik va antagonistlik tabiatiga ega bo’lgan dori moddalari qisman agonistlar deb nomlanadi, sezuvchi qurilmaga kuchli falajlovchi ta’sir qiladigan moddalar o’ziga xos faollikka ega bo’lgan antagonistlar deb nomlanadi. Ko’pchilik dorilar bir vaqtning o’zida fiziologik va farmakologik xarakteristikalari bilan birbiridan farq qiladigan sezuvchi qurilmalarga ta’sir qilishi mumkin.

 

Dorilar ta’sir qiladigan qurilmalar kimyoviy tuzilishi jihatidan murakkab va ko’p qirralidir. Bular organizmning turli qatlamlarida joylashgan ksenobiotiklar yoki metabolitlari bilan qaytar yoki qaytmas darajada birika oladigan nerv to’qima qurilmalaridan tashkil topgan. Ko’p hollarda bu qurshshalar nuklein kislotalari, ionlar, nukleotidlar, glikozidlar, sial kislotalari va serebrozitlar saqlovchi oqsil tabiatli makromolekulalar hisoblanadi. Neyromediatorlar bilan o’zaro ta’sir qiladigan qurilmalar ular bilan, ya’ni neyromediatorlar bilan bog’lanadigan hujayra tashqarisiga qaragan gidrofil molekula ligandlarini saklaydi. Gormonlar (steroid, tiroksin) ni sezuvchi qurilmalar hujayra membranasi ichiga ochiladigan gormonlar bilan kompleks hosil qiladigan xarakatdagi (ya’ni yengil hujayra ichiga gormon chikaruvchi) gidrofob ligandlar saqlaydi.

 

Qurilmalarning asosiy qismi hujayra membranasi tashqarisida va ichki qobig’ida va hujayra organellalarida joylashgan. Dorilar ta’sir qiladigan asosiy nuqtasi mediatorlar va gormonal qurilmalar, Na⁺/K⁺— ATFaza nasosi, hujayra qobig’idagi Sa+⁺, K⁺ va Na kanallar hisoblanadi. Bundan ko’rinib turibdiki, dori moddalari asosan filogenetik determinlangan biologik jarayonlar orqali o’z ta’sirini namoyon qiladi.

 

Dori moddalarining retseptor bilan ta’siri kimyoviy yoki fizikkimyoviy jarayonlar yordamida yuzaga kelib chiqadi va retseptor faol ligandlar konformatsiyasining o’zgarishi yoki bir necha faol ligandlar guruhlari ta’siri natijasida yuz beradi (allosteriya nazariyasi).

 

Bu jarayonlar tabiati, kuchi, qaytuvchanligi va davomiyligi dori moddalarining retseptorlar bilan bog’lanish xususiyatiga bog’liq bo’ladi. Bog’lanishning mustahkamligi ikki atom orasidagi elektrostatik o’zaro ta’siriga bog’liq. Bu bog’lanish murakkab jarayonbo’lib, turli xildagi bog’lanishlar ishtirok etishi mumkin, bu ko’proq retseptorning dori moddasi bilan komplementarlik xususiyati bilan aniqlanadi va ularning qay darajada yaqinlashuviga bog’liq bo’ladi.

 

Dori moddalari va retseptor orasidagi eng kuchsiz bog’lanish •—Vandervaal bog’lanish hisoblanadi. Bu bog’lanish dipol bog’lanish yordamida ro’y berib, moddaning reaktiv tuzilmaga maxsus aloqadorligini ko’rsatadi. Ko’proq farmakologik jarayonning boshlanish davrida dori moddalari va retseptor qurilmalari orasida ionli bog’lanish yuz beradi. Bu vaziyatlarda dorilar ta’siri qaytar darajada bo’ladi.

 

Ba’zi bir moddalar (masalan, alkillovchi moddalar) biologik substratlar bilan mustahkam va qaytmas kovalent bog’ hosil qiladi. Dori moddalari va retseptor qurilmalari bilan koordinatsion kovalent bor hosil bo’lishi katta amaliy ahamiyat kasb etishi mumkin. Masalan, dori moddalari va antidotlar orasidagi bog’ unitiol va margimush orasidagi bog’). Bu bog’ mustahkam bo’ladi, chunki bu bog’da retseptor qurilma butunlay ishdan chiqadi. Bu bog’lar xelatlar ta’siri asosida yotsa, boshqa hollarda dorilardan zaharlanishga sabab bo’lishi mumkin.

 

Organizmning funksional buzilishlariga ta’sir qilish maqsadida ishlatiladigan dorilarni retseptor qurilmalari bilan qaytar darajada bog’ hosil qilgani ma’qul bo’lsa, yuqumli kasalliklar chaqiruvchilariga ta’sir qiladigan dorilarning kasallik chaqiruvchisi bilan qaytmas bog’ hosil qilgani ma’qul.

 

Dorilarning bir marta kiritilishiga organizm tomonidan berilgan javobning miqdori ikki ko’rsatkich — birinchidan, umumiy retseptor qurilmalarining dori bilan band qilingan qismi orasidagi miqdori, ikkinchidan esa dorining maxsus retseptor qurilmalarida saqlanib qolish vaqti bilan ifodalanadi. Kiritilgan dorining farmakologik javob kuchini Mixaelis — Menten kinetik tenglamasi bilan ifodalash mumkin, ya’ni farmakologik javob dorilar bilan band qshshngan retseptor qurilmalari soniga proporsional bo’ladi. Bu hodisa qandli diabetni insulin yoki temir yetishmovchiligida temir preparatlari bilan davolash jarayonida kuzatiladi.

 

Dori ta’sirining kuchi esa dorilar tomonidan retseptor qurilmalarida hosil qilingan konformatsion o’zgarishlar tezligi va xarakteriga bog’liq. Bu paytda dori miqdorining ortishi doriga javob miqdorini kuchaytirmaydi, chunki retseptor qurilmalar dori bilan band, shu sababli farmakologik javob kuchaymaydi. Nitritlar ta’sirini shu mexanizm (jarayon) bilan tushuntirish mumkin, chunki nitritlar chaqirgan farmakologik samara ular miqdorining ortgani bilan ko’paymaydi. YUqorida aytilganlardan ko’rinib turibdiki, dorilarning farmakologik javobini miqdoriy aniqlash juda murakkab jarayondir. Bunda retseptor qurilmalarining ahvoli, dorilar bilan reaksiyaga kirishadigan retseptor qurilmalarining joylanishi va ularning tabiatini ko’p tomonlama tahlil qilish yo’li bilan tushuntirish mumkin. Dorilarning retseptor qurilmalari bilan o’zaro ta’sirini bilishning murakkabligi shundaki, ma’lum retseptor qurilmasi bir necha dori moddalari bilan, dori moddalarining o’zi esa bir necha funksional retseptor qurilmalari bilan reaksiyaga kirishishi mumkin.

 

Dori moddalarining retseptor qurilmalari bilan o’zaro ta’sir kuchi va xarakteri farmakologik javob bo’lib, bu jarayon dori moddalarining retseptor qurilmalari bilan to’g’ridanto’g’ri ta’siri, kamdankam esa bu tizilma o’zgarishi, kam hollarda esa reflektor o’zgarish natijasi bo’lishi mumkin.

 

Farmakologik javob umumiy yoki mahalliy bo’lishi mumkin. Doriga mahalliy javob teriga dori surtilganda, sepilganda yoki oshqozonichak yo’lidan so’rilmaydigan dorilar ishlatilganda kuzatiladi. Dorilar biosuyuqliklarga o’tganda farmakologik javob organizmning biror qismida yuz berishi mumkin.

 

Bemorni davolash maqsadida dorining bergan samarasi asosiy ta’sir, qolgan ta’sirlari esa ikkinchi

 

darajali ta’siri hisoblanadi. Dorilarning keyingi ta’siri organizmning funksional buzshshshlariga sabab bo’lsa, dorining bu ta’siri salbiy ta’sir (St) deyiladi. SHundan kelib chiqib, dorining St ini, dorining asosiy ta’siri yoki St deb ifodalash mumkin. Masalan, 12 barmoq ichak yara kasalligida atropin ishlatilganda oshqozon shira ishlab chiqarishining kamayishi asosiy ta’siri bo’lsa, bu vaqtda kuzatiladigan bemor og’zining qurishi uning salbiy ta’siri deb qaralishi mumkin.

 

Farmakologik ta’siriga qarab hamma dorilarni ikki guruhga: spetsifik (maxsus) va nospetsifik (nomaxsus) ta’sirga ega bo’lgan dorilarga bo’lish mumkin.

 

Dormondorilar, glyukoza, fosfat kislota unumlari, adaptogenlar (eleuterokokk, jen’shen’) va boshqa moddalar organizmning turli biologik ta’min tizilmalariga ta’sir qilib, keng qamrovli farmakologik ta’sir doirasiga ega moddalar hisoblanadi.

 

Dori moddalari ma’lum tizilmalar (retseptor) qurilmalariga agonist yoki antagonist sifatida ta’sir qilsa, bunday ta’sir spetsifik (maxsus) ta’sir deb qaraladi. Masalan, al’fa, betaadrenoqurilmalar va M, Nxolinqurilmalarning agonist va antagonistlari. Bu moddalar yuqoridagi turli a’zolarda joylashgan qo’rilmalarga ta’sir qilib, turli xil farmakologik ta’sir chaqiradi.

 

Dori moddalari tananing ma’lum qismida o’zga rishga sabab bo’lsa, bunday ta’sirini tanlab (selektiv) ta’siri deyiladi. Masalan, propranalolbeta adrenoqurilmalarni, atenolol beta_gadrenoqurilmalarni falajlasa, salbutamol esa beta₂adrenoqurilmalarni tanlab (selektiv) qo’zg’atadi.

 

Farmakologik ta’sir tez va kuchli namoyon bo’lishi doriga sezuvchan qurilmalarning ta’sirlanuvchanlik darajasiga bog’liq. Bu o’z navbatida agonistning yuqori affinitetlik xususiyatiga bog’liq bo’lib, agonistni tabiiy agonistning molekulasiga o’xshashligi bilan tushuntiriladi. Agonistning faolligi ko’p hollarda retseptor qurilmalari bilan kompleks hosil qilishga va bu kompleksning tezlikda buzilishiga bog’liq. Retseptor qurilmalarning birlamchi yuborilgan dori ta’sirida bo’lganligi tufayli dori qayta yuborilganda samarasi pastroq namoyon bo’ladi.

 

Dorining tanlab ta’siri (selektivligi) dorining effektor to’qimada to’planish darajasi (bu esa dorining fizikkimyoviy xossalari bilan aniqlanadi) va to’qimaga o’xshashligiga (ya’ni membranalar tuzilishi, nazorat qilinishining o’ziga xosligi, hujayra metabolizmi) bilan tushuntiriladi. Tanlab ta’sir qiladigan dorilar katta miqdorlarda butun tizilmaga ta’sir qiladi va doriga xos umumiy farmakologik samara chaqiradi.

 

Dori ta’sirini baholashda yashirin, eng yuqori ta’sir cho’qqisi, samaraning davomiyligi va qoldiq ta’sir davri tafovut qilinadi.

 

Klinik vaziyatlarda dorining yashirin ta’sir davri uni tanlashda amaliy ahamiyat kasb etadi; dorining yashirin ta’sir davri daqiqalarda (masalan, til ostiga qo’yiladigan nitroglitserin shakllari), kunlar yoki oylarda (veroshpiron, krizanol) bo’lishi mumkin.

 

YAshirin ta’sir davri dorining ta’sir qiladigan joyda to’planishi (rezoxin, delagil, oltin preparatlari), yoki ta’siri oraliq mexanizmlarning (simpatolitiklarning gipotenziv ta’siri) ishtirokiga bog’liq bo’ladi.

 

Dori ta’sirining saqlanish davri dorining necha marta qo’llanish va davolash davomiyligini aniqlaydigan ko’rsatkichdir. Dorilar samarasi davomiyligining qisqa yoki uzoqligi uning farmakokinetikasining o’ziga xosligi bilan ifodalanadi.

 

Dori samarasining kuchi va davomiyligi birinchidan, dorining kiritish tezligi va retseptor qurilmalari bilan o’zaro birikish miqdoriga bog’liq. Masalan, 80 mg furosemidni venaga yuborilganda siydik haydash samarasi tezlikda kuzatiladi, shu miqdorni venaga tomchilab yuborilsa, uning siydik haydash samarasi kuchi ko’paymaydi.

 

Kiritilayotgan furosemid miqdori ko’paytirilsa, uning siydik haydash samarasi ortadi. Nitritlar miqdori ko’paytirilganda ham ularning og’riq qoldirish samara kuchi ortmaydi.

 

Ikkinchidan, dori samarasi dori ta’sir qiladigan funksional tizilmalar faoliyatiga bog’liq, chunki dorining farmakologik ta’siri bu tizilmalar bilan o’zaro ta’sir qilish tezligi va bu ta’sirning birinketinligi bilan aniqlanadi. Bu funksional qurilmalar faolligi saqlanganda farmakologik ta’sir me’yorida va adekvat determinlangan bo’ladi. Haddan tashQari ortiqcha yoki yetarli bo’lmagan hollarda esa farmakologik javob salbiy bo’lishi mumkin. Organizmning doriga bunday javob reaksiyasi funksional tizilmalardagi organik o’zgarishlar davrida kuzatilishi mumkin.

 

Masalan, kuchli og’riq davrida qon bosimning tushib ketishiga javob sifatida og’iz orqali qabul qilinayotgan dorining so’rilishi va dori bilan o’zaro ta’sir qiladigan tizilmalar reaksiyasi ham buziladi. SHunga o’xshash vaziyat tireotoksikozda digoksin yuborilganda kuzatiladi, miksedemada esa bunga qaramaqarshi reaksiya kuzatiladi.

 

Dori ta’sir qiladigan funksional tizilmalar holatiga inson yoshi ham ta’sir qiladi.

 

Uchinchidan, ishlatilayotgan dorilarning o’zaro ta’siriga bog’liq. Dorilarning o’zaro ta’siri natijasrda dorining farmakokinetikasi yoki retseptor qurilmalarining sezuvchanligi o’zgarishi sababli dori samarasi kuchayishi va susayishi mumkin. Masalan, glyukokortikoidlar al’fa va betaadrenoqurilmalarini ularning agonistlariga sezuvchanligini oshiradi.

 

TSimetidin jigarda teofillin, anaprilinning parchalanishini kamaytirib ularning klinik samaradorligini oshirsa, fenobarbital bunga qaramaqarshi, ularning klinik samarasini susaytiradi (induktor sifatida).

 

Amaliyotda ishlatiladigan ba’zi dorilar patologik jarayon natijasida o’zgargan tizilma ishiga kuchli ta’sir qilishi mumkin. Masalan, issiqni pasaytiruvchi nosteroid dorilar tana harorati ko’tarilganda kuchliroq ta’sir qiladi, antidepressantlar esa depressiya vaziyatida o’z samarasini yaxshi ko’rsatadi va hokazo.

 

Bemorga dori tanlashda va optimal dorilar aralashmasini tuzishda dorilarning farmakologik samarasining o’zgarishi zaminida turli mexanizmlar yotishini hisobga olish katta amaliy ahamiyatga ega.

 

 

 

 

 

Mavzu№ 2: Klinik   farmakokinetika

 

Farmakokinetika — dorilarning so’rilishini, oqsillar bilan bog’lanishini, tarqalishini, biotransformatsiyasi va organizmdan chiqib ketish jarayonlarini o’rganadi va dorining organizmda miqdoriy dinamikasi xaqida ma’lumot beradi.

 

Dorilarning farmakologik samarasi dori moddalarining retseptor qurilmalaridagi miqdoriga bogliq bo’lib, bu miqdorni organizmda aniqlash murakkab

 

jarayondir, amalda uni aniqlab bo’lmaydi. SHu sababli amalda dorining miqdorini biosuyuqliklar (qon, qon plazmasi, zardobi, so’lak, siydik) da aniqlanadi, chunki dorining kiritilayotgan miqdoriga nisbatan uning qondagi miqdori va dorining farmakologik samarasi orasida korrelyativ bog’liqlik borligi aniqlangan.

 

Dorilarning qondagi mikdori ko’proq ularning organizmda tarqalishi va chiqib ketishiga bog’liq jarayondir.

 

 

 

 DORILARNING FARMAKOKINETIK KO’RSATKICHLARI

 

 

 

Dorilarni biosuyuqliklarda aniqlash dorining qonga tushishi va chiqib ketishi haqida ma’lumot beradi. Dorilarning qon plazmasidagi miqdori suyuqlik va gazsuyuqlik, xromatografiya, radioimmun yoki fermentkimyoviy, polyarografik, spektrofotometrik yo’llar bilan aniqlanadi.

 

YUqoridagi usullar bilan olingan ma’lumotlarga asoslanib dori dinamikasi grafigini qurish mumkin: abssissa o’qiga dori yuborilgandan keyingi o’tgan vaqt birligi, ordinata o’qiga esa dorining qon plazmasidagi miqdori (tegishli birliklarda) joylashtiriladi.

 

Dorining qon plazmasidagi miqdori amaliy ahamiyatga ega, dori tomirgayoki og’izorqaliyuborilganda ikki xil ko’rinishda bo’ladi. Olingan ma’lumotlarga asoslanib matematik modellar yordamida quyidagi ko’rsatkichlar: yarim chiqib ketish vaqti (T₅o), dor>ilar klirensi

 

 

 

Eliminatsiya — organizmdagi metabolitik va ekskretor jarayonlar yig’indisi natijasida kiritilgan. faol modda (dori)ning tanadan chiqib ketishiga aytiladi.

 

 

 

Dorilarning chiqariladigan asosiy yo’li buyraklar va jigar bo’lganligi sababli umumiy klirens shu ikki a’zo klirenslari yig’indisidan iborat bo’ladi. Jigar klirensi jigardagi metabolitik klirens va safro bilan chiqadigan miqdorga teng bo’ladi. Masalan, simetidinning buyrak klirensi600 ml/daq, metabolitik klirensi 200 ml/daq, safro klirensi10 ml/daqiqaga, umumiy klirensi — 810 ml/daqiqaga teng.

 

Klirensni aniqlovchi asosiy fiziologik omillar a’zodagi qon hajmi va qon aylanish tezligi hisoblanadi. Jigar klirensi jigardagi qon aylanish tezligi yoki dorilar metabolizmida qatnashadigan fermentlarning fiziologik faoliyatiga bog’liq. Masalan, jigar fermentlari ishtirokida metabolizmga uchraydigan lidokain uchun jigardan o’tayotgan qon hajmi, ya’ni qon o’tish tezligiga bog’liq. SHu sababli jigarda qon aylanish buzilganda (yurak yetishmovchiligi sharoitida) lidokain metabolizmi pasayadi, uning qondagi miqdori ortib ketishi mumkin.

 

Fenotiazinlar klirensi jigardagi fermentlar faoliyatiga bog’liq bo’lib, gepatotsitlar zararlangan sharoitda bu jarayon buzilishi sababli qonda fenotiazinlar miqdori ortib ketadi.

 

Dorilar klirensi quyidagi tenglama bo’yicha ifodalanadi:

 

CL = VdK^ =AUG= Vd 0,693

 

Vd — tarqalish hajmi, D — dori miqdori, AUC •  konsentratsiya ostidagi maydon vaqt, T'/a — dorining yarim chiqarilish davri.

 

Qlinik sharoitda klirens erishilgan samarani saqlab turuvchi miqdor (Osaq)ni topish uchun kerak bo’ladi.

 

(D saq) =CLxGsS

 

Css — bir me’yordagi miqdor.

 

D saq. turuvchi miqdor.

 

CL — umumiy klirens

 

Dorilarning tarqalish hajm_i (Vd)  dorilarning qon plazmasida teng miqdorda tarqalishi uchun kerak bo’ladigan suyuqlikning taxminiy hajmiga teng.

 

Dorilarning tarqalish hajmi quyidagi omillarga bog’liq. Dorilarning fizik, kimyoviy xossalari (molekulyar og’irligi, ionlanish va polyarlanish (qutblanish xususiyati, suv va moylarda erish qobshshyati) membranalardan o’tishiga, ya’ni ularning tarqalishiga ta’sir qiladi. Bundan tashqari, bemorning yoshi, jinsi, tanadagi yog’lar miqdoriga ham bog’liq. Masalan, qariyalarda va bolalarda dorining tarqalish tezligikamayadi, bundan tashqari, jigar, buyraklar va yurakqon tomirlar tizimi kasalliklarida ham dorilarning tarqalish hajmi o’zgaradi.

 

Dorilarning organizmdan chiqib ketishi haqida dorilarning yarim chiqib ketish davri ko’rsatkichi yordamida fikr yuritish mumkin. YArim chiqarilish ^davri vaqt davomida yuborilgan miqdorning 50% kamayishi (Tvs) bilan ifodalanadi.

 

YArim chiqarilish davri tarqalish hajmi va klirens vazifasi bo’lib, quyidagi tenglama bilan topiladi.

 

T'/2 = 0,693xVd CL

 

T^!/2 — yarim chiqarilish davri; Vd — tarqalish hajmi; CL — umumiy klirens.

 

Masalan, yurak yoTishMovchylygyda lydokainning to’qimalarga kirishi buzilishi sababli uning tarqalish hajmi kamayadi, buyraklarda qon aylanishi buzilishi sababli ularning klirensi ham kamayadi. Bu sharoitda uning yarim chiqib ketish vaqti kam o’zgaradi. SHu sababli lidokainni miqdorlash rejasini shu ko’rsatkich asosida aniqlash, uning qondagi miqdorining ko’payib ketishiga va zaharlanishga sabab bo’lishi mumkin. SHuning uchun ham dorining chiqib ketish ko’rsatkichi klirens hisoblanadi.

 

YArim chiqish vaqti, asosan dorilarni yuborish rejimini (oralig’i), qonda saqlanib turadigan miqdorini hosil qilish vaqtini aniqlashda qo’l keladi va bu vaqt ko’proq 5—7 yarim chiqish davriga teng bo’ladi.

 

Dorining bir me’yordagi miqdori bu vaqtda so’rilayotgan va chiqarilayotgan miqdor birbiriga teng bo’ladi. Bu vaqtda organizmda dori bir xil o’rtacha kattalikda bo’ladi.

 

Dori bir me’yordagi kattalikda bo’lgan vaqt ichida uning klinik samarasi sezilarli darajada namoyon bo’ladi. Dorining yarim chiqib ketish davri qancha qisqa bo’lsa, uning bir me’yordagi miqdori tezroq yuzaga keladi va katta ko’rsatkichlarda o’zgaruvchan bo’ladi. SHu sababli keyingi paytlarda amaliyotda katta ko’rsatkichlardagi bir me’yordagi miqdorning tez va katta ko’rsatkichlarda o’zgarishining oldini olish uchun sekinlik bilan ajraladigan dori shakllari keng ishlatilmoqda.

 

Amaliyotda dorining «bir me’yor»dagi miqdorini (Gss) — bir marta yuborilganda (quyidagi tenglama bilan ifodalash mumkin:

 

Css = FD

 

Kel.Vdt

 

Eliminatsiya konstantasi (Kel.) o’rniga dorining yarim chiqish vaqti (T ^1/₂) olinganda tenglama quyidagi ko’rinishga ega bo’ladi:

 

Css = l,44F.p.T'/₂ Vdt

 

bu yerda F — biologik o’zlashtirilishi, t—vaqt oralig’i.

 

Dorining biologik o’zlashtirilishi og’iz orqali dorining (F) — yuborilgan miqdoriga nisbatan qonga tushgan foizlardagi qismi.

 

Venaga yuborilganda dorining yoiologik o’ZlashtyrNlishi 100 foiz bo’lsa, boshqa yo’llar bilan yuborilganda turli sabablarga ko’ra bu ko’rsatkich 100 foizdan kam bo’ladi. SHu sababli amaliyotda dorining biologik o’z^ lashtirilishi quyidagi tenglama bilan aniqlanadi;

 

AUC (mushakka yuborilgapda) u D (venaga)

 

AUG (vonaga) D (mushakka)

 

(turli miqdorlarda yuborilganda)

 

Biologik o’zlashtirilish va bioekvivalentlik tushunchalari tafovut qilinadi.

 

Bioekvivalentlik — solishtirma biologik o’zlashtirilish. Masalan, turli dori shakllari (tabletkalar, kapsulalar, eritmalar) ko’rinishida chiqarilgan bir xil dori turli. biologik o’zlashtirilishga ega, ya’ni biologik ekvivalent emas.

 

Dorining biologik o’zlashtirilishi va so’rilishi bir xil tushuncha emas. Ichishga tavsiya etilgan dori yaxshi so’rilsada uning biologik o’zlashtirilishi rast bo’lishi mumkin.

 

Buning sababi dori so’rilish jarayonida ichakda metabolizmga uchrashi yoki jigardan birlamchi o’tish jarayonida ham dori metabolizmga uchrashi natijasida dori qonga kam miqdorda tushadi. Masalan, diprazin (pipol’fen) oshqozonichak tizilmasida yaxshi (80%) so’rilsada, uning biologik o’zlashtiriladigan qismi 25%ni tashkil qiladi.

 

 

 

 DORILARNING SURILISHI

 

 

 

Dorining so’rilishi yuborish yo’liga borliq. Enteral (og’iz orqali, til ostiga, yo’g’on ichak orqali) va parenteral (vena, arteriya qon tomiriga, mushakka, teri ostiga), nafas a’zolari orqali yuborish yo’llari mavjud bo’lib, dori vena va arteriya qon tomiriga yuborilganda to’g’ridanto’g’ri qonga tushadi va tez orada qonda Dorining yuqori miqdori paydo bo’ladi, bu esa dori samarasining tez yuzaga kelishini ta’minlaydi. Dori venaga ko’proq tez samara olish talab qilinadigan vaziyatlarda yuboriladi, ayniqsa chaqaloq bolalarda. Dori venaga tezlikda (bolyus), sekinlik bilan (bir necha

 

Daqiqa davomida), yeki tomchilab yuborilishi mumkin. Amaliyotda bolyusyuborish va sekinlik (tomchilab) bilan yuborish bir vaqtda tavsiya etilishi mumkin. Dori vena va arteriya qon tomiriga yuborilganda og’iz orqali yuborilgandagidan farqli o’laroq biotransformatsiyaga kam uchraydi, shu sababli venaga, arteriya qon tomiriga yuborilganda dorining yuboriladigan miqdori biroz kamroq olinadi.

 

Dori enteral va boshqa yo’llar bilan yuborilganda so’rilgandan keyin jigardan o’tgach katta qon aylanish tizilmasiga tushadi.

 

Dorining qon va limfa tizilmalariga tushishi so’rilish (adsorbsiya) deb nomlanadi. Dori yuborilgan joydan passiv diffuziya, fil’tratsiya, aktiv (tashilish) transport, yengil transport, pinotsitoz jarayonlari yordamida so’riladi. Dori so’rilishida yuqorida sanab o’tilgan jarayonlar hammasi qatnashsada, bulardan bittasi ustunlik qiladi. Bu o’z navbatida dori yuborilgan joyga va dorining fizikkimyoviy xossalariga bog’liq. Dori oshqozonichak tizilmasi orqali yuborilganda dorilarning so’rilishida passiv diffuziya, qisman fil’tratsiya jarayonlari yuqori bo’ladi. Teri orqali so’rilishida ham yuqoridagi so’rilish mexanizmlari asosiy o’rin tutadi.

 

Dorining so’rilish tezligi yuborilgan a’zo morfologik tuzilishiga, ayniqsa so’rilish maydoniga bog’liq. Eng katta so’rilish yuzasiga ega bo’lgan oshqozonichak tizilmasi (uning so’rilish yuzasi 120 m² ga yaqin), o’pka (70—100 m²), teri esa 1,73 m² so’rilish maydoniga ega. Terining o’ziga xos anatomogistologik tuzilishi dorilarning so’rilishini qiyinlashtiradi.

 

Mushakka yuborilgan dorining so’rilishi uning rN va eruvchanligiga bog’liq bo’ladi. Suvda, osh tuzining, izotonik eritmasida yaxshi eruvchi dorilar tezlikda to’qimalararo suyuqlikka, so’ngra esa qonga o’tadi. Bundan tashqari, dorining so’rilishi dori yuborilgan a’zo (joyning) mahalliy qon aylanish tezligiga bog’liq, bu esa sistem qon aylanishi va dori yuborilgan joyning skelet mushaklari funksional faolligi bilan belgilanadi. Masalan, del’tasmon mushakka yuborilgan lidokain dumba mushagiga yuborilgandagiga nisbatan tez so’riladi. Suvda eriydigan dorilar mushakka yuborilganda bioo’zlashtirish qobiliyati oz ekanligini ko’zda tutish kerak. Mushakka yuborilgan difenin, digitoksin, diazepam yoki xlordiazepoksid (elenium) sekinlik bilan so’riladi va individuallik xususiyatiga ega.

 

Dorilarning bu xususiyatidan amaliyotda ularning ta’sirini uzoq saqlab turish (masalan, retabolil) uchun foydalaniladi. Bu dorilar mushakka yuborilganda depo hosil qilinadi va dori uzoq vaqt davomida qonga tushib turadi.

 

Suvda eriydigan dorilar teri ostiga yuborilganda tez so’riladi, moyda eriydiganlari esa sekinlik bilan so’riladi va mahalliy og’riq sezgisi bilan davom etadi.

 

Upka orqali ingalyatsiya yo’li bilan kiritilgan dorilar tez va yaxshi passiv diffuziya yo’li bilan so’riladi. Bu yo’l bilan gaz (umumiy og’riq qoldiruvchi dorilar) va aerozsl (beta adrenoqo’zg’atuvchi, atropinga o’xshash va glyukortikoidlar) holida kiritiladi. Aerozol bo’lakchalarining o’lchami 20 mkm dan katta bo’lmasligi kerak, aks holda dori bronxlar shilliq pardasida o’tirib qolib yo’talish jarayonida chiqarilib tashlanadi. Miqdorlangan ingalyatorlarda aerozol bo’lakchalari 2 mkm ga yaqin kattalikda bo’lganligi sababli ular mayda bronxlar va bronxiolalarga yaxshi o’tib boradi, tez va yaxshi samara beradi.

 

Dorilar teri, kon’yunktiva, shilliq pardalar orqali ham kiritilishi mumkin. Teri orqali kiritiladigan dorilar asosan mahalliy ta’sir ko’rsatish maqsadida ishlatilsada, dorilarning qonga tushishiii ta’minlash maqsadida teri orqali dori kiritish keng ishlatiladi. Masalan, stenokardiya xurujining oldini olish maqsadida ishlatiladigan nitroglitserin malhami, plastiri. Terining derma qismi moyda va suvda eruvchi dorilar uchun yaxshi o’tkazuvchi bo’lib, epidermis orqali moyda eruvchi dorilar yaxshi so’riladi, moyda eriydigan ionlar esa moy bezlari va soch piyozchalari orqali sekinlik bilan so’riladi.

 

Nitroglitserin va nitrosorbid maxsus dori shakllari ko’rinishida og’iz shilliq pardasi orqali yaxshi so’riladi va qonda samarali miqdorda to’planadi.

 

Kon’yunktiva orqali kiritiladigan dorilar mahalliy ta’sir qilish maqsadida ishlatiladi.

 

Og’iz orqali dori yuborish keng tarqalgan, xavfsiz va iqtisodiy jihatdan tejamli yo’l bo’lib, amaliyotda keng qo’llaniladi. Dori so’rilishining to’liqligi va tezligi turli omillarga bog’liq bo’lib, ko’proq individual xarakterga ega bo’ladi.

 

Og’iz orqali kiritilgan dori og’iz bo’shlig’i shilliq pardasi orqali, uning asosiy qismi esa ichak shilliq pardalari orqali so’rilib, jigardan o’tgach katta qon

 

aylanish tizilmasiga tushadi. Ogiz orqali ichilgap dori so’lak bilan namlanib qizilo’ngach va oshqozonga tushadi. Qo’pgina dori shakllari maxsus qoplama (yoki kapsula) ko’rinishida bo’ladi va bu dorini so’lak tarkibidagi fermentlar (masalan, amilaza, lipaza) ta’siridan saqlash maqsadida tayyorlanadi.

 

Oshqozon sutka davomida 2—2,5 litr oshqozon shirasi ajratadi, u 0,3—0,5% vodorod xlorid va oqsillarni parchalovchi pepsin fermentini saqlaydi. Oshqozon shirasi lipolitik xususiyatiga ham ega.

 

Ishqoriy muhitga ega bo’lgan dorilar ichilganda oshqozon shirasi muhitini (rN) ko’zda tutish kerak, chunki bu dorilar kislotali muhitda ionlanadi. Masalan, eritromitsin, xinidin, teofillin kam ishqoriy muhitli bo’ladi, shuning uchun bu dorilarni och qoringa yoki kuchsiz ishqoriy (mineral) suvla,r bilan ichgan ma’qul. Oshqozon shirasi kuchli kislotali muhitga ega bo’lgan x,ollarda pilorus spazmi natijasida dorining oshqozondan ichakka o’tishi sekinlashadi. SHu sababli dori ichishdan oldin ortiqcha oshqozon shirasi kislotali muhitini neytrallagan ma’qul. Bu maqsadlarda sut, mineral suvlar, sodali ichimliklar yoki oddiy suv ichish tavsiya etiladi.

 

Dori ichishdan oldin va ichilgandan keyin sutli kisel’ tavsiya qilish kerak, bu oshqozon shirasini neytrallash bilan birga ichilgan dorining oshqozon shilliq pardasiga zararli (qitiqlovchi) ta’sirini susaytiradi. Kam kislotali muhitga ega bo’lgan vositalar (tetratsiklinlar) soda suyuqligi bilan ichilganda uning so’rilishi 50 foizga kamayishini ham ko’zda tutish kerak. Gipoatsid holatlarda oshqozonning bo’shalish (evakuatsiyasi) kuchli bo’lgan bemorlarda ichilgan dori tezda ichakka o’tadi va bunday bemorlarda dori samarasi tezroq kuzatiladi.

 

Ko’p dorilar oshqozonda kam so’riladi, dorilarning asosiy qismi ingichka ichakda (yuqori qismida) so’riladi. Oshqozon harakati (evakuatsiyasi) natijasida pilorik jom ochilib, ichilgan dori o’n ikki barmoq ichakka tushadi va bu yerdagi safro (o’t) suyuqligi (1,5—1 l aralashmasi rN=8) va oqsil polipeptid tabiatli dori moddalar, gormonlar (vazopressin, kortikotropin, insulin, progesteron, testosteron) faolligini butunlay yo’qotadi. Safro (o’t) suyuqligi tarkibidagi moddalar moyda eruvchan dori moddalarini, dori qobig’ini (kapsulalarii), ichakda eriydigan tabletka qobig’ini eritadi. Dori moddalari ichakda qo’shimcha moddalardan ozod bo’ladi. Dori moddasi ichak shirasida buzilsa, dorining faol qismi qo’shimcha qismidan sekin ajraladi, bu dorining qonga tez va batamom so’rilishini kamaytiradi.

 

Dori qo’shimchalarining (napolnitel’) turlitumanligi bemor qonida dori miqdorining katta ko’rsatkichlarda farqlanishiga sabab bo’ladi.

 

Sof holda ajralib chiqqan dori moddasi ichak shirasi bilan o’zaro ta’sir qiladi. Safro (o’t) suyuqligi komponentlari ba’zi dori moddalari bilan birikib, erimaydigan aralashma (kompleks) hosil qiladi, bu esa o’z navbatida dorining biologik o’zlashtirishini kamaytiradi (tubokurarin, nistatin, polimiksin).

 

Safro (o’t) kislotalari moyda eriydigan dori moddalarining erishiga olib keladi va ular passiv diffuziya yo’li bilan qonga so’riladi. Bunda dori moddalari ichak shirasida erib, faol transport jarayoni natijasida qonga so’riladi. Bu jarayon energiya sarfi bilan kechadi.

 

Ichak harakatining ortishi dori so’rilishini sekinlashtirsa, uning sekinlashuvi esa bu jarayonni kuchaytiradi.

 

Dorining so’rilishi dori shakliga bog’liq. Dori moddasi eritmadan yaxshi so’riladi, undan keyingi o’rinni suspenziya ko’rinishidagi dorilar, kapsulalar, oddiy tabletkalar, qobiqli tabletkalar egallaydi va sekinlik bilan so’riladigan dori shakllari oxirgi o’rin

 

da turadi. Dori shaklining ko’rinishidan qat’i nazar, uni ovqatdan 2—3 soat keyin 200—250 ml suv bilan ichilsa yaxshi so’riladi. Jigarda birlamchi biotransformatsiyaga uchraydigan dorilar (anaprilin, apressin, verapamil, etmozin)ni ovqatdan keyin ichgan ma’qul, chunki bu x,olda ular jigarda kamroq birlamchi biotransformatsiyaga uchraydi, shuning hisobiga ularning biologik o’zlashtirilishi ortadi.

 

Dori moddalarining so’rilishiga ovqat ham ta’sir qiladi. Ovqat qabul qilishda oshqozon harakati buzilishi hisobiga izoniazid, levodopa, eritromitsin va boshqa dorilar so’rilishi kamayadi. Ayniqsa, oshqozon evakuatsiyasini haddan tashqari issiq, kislotali, yog’li, quyuq, ortiqcha sho’r va achchiq ovqatlar dori so’rilishini sekinlashtiradi. Dori moddalarining oshqozonda uzoq saqlanishi dorining eruvchanligini oshirish hisobiga ichakka o’tgach uning biologik o’zlashtirilishini ko’paytiradi (masalan, nitrofurantoin, gipotiazid). Ovqat oshqozon shirasi kislotaligini oshirib dori tarkibidagi moddalarning fizikkimyoviy xossalaripi o’zgartiradi, uning parchalanishiga olib keladi (masalan, piratsetam tarkibidagi karbonat magniyning parchalanishi).

 

Ichakda ovqatning dori moddalariga ta’siri turlicha bo’lishi mumkin. Birinchidan, ovqat dori moddalarining ichak devoriga yaqinlashuviga qarshilik ko’rsatishi mumkin. Ikkinchidan, ovqat ichakda qon aylanishini yaxshilash hisobiga dori so’rilishini kuchaytirishi mumkin. Uchinchidan, ovqat tarkibidagi ikki valentli elementlar dorilar bilan kompleks (xelatlar) hosil qilib, ularning faolligini susaytirishi mumkin. Moylar, uglevodlar yoki oqsilga boy ovqatlar ampitsillin, 'oksatsillin, izoniazid kabi dorila,r so’rilishini susaytirsa, grizeoful’vin — so’rilishini ko’paytiradi. Ovqatda yuqori molekulali (spironolakton, nitrofuranlar, grizeoful’vin) dori moddalari yaxshi eriydi. Ovqat safro (o’t) suyuqligi ishlab chiqilishini kuchaytirib moyda eruvchi (karbomazepin, spironolakton, dikumarin singari) dorilar so’rilishini yaxshilaydi.

 

Hamma vaqt ham dori so’rilishining kamayishi dori umumiy miqdorining kamayishi bilan kechmaydi, dorining qondagi miqdori kamayishi qondagi kerakli dorining bu miqdorini hosil qilish vaqtini ko’paytiradi. Dori samarasi uning qondagi sof holdagi miqdoriga bog’liq bo’lganligi sababli, dori so’rilishining kamayishi uning samarasi susayishiga sabab bo’ladi. Ayniqsa qisqa muddatli yarim chiqarilish davriga ega, ya’ni kam biologik o’zlashtiriladigan (masalan, furosemid) dorilar kabul qilinganda shunday hodisa yuz beradi. Demak, dori og’iz orqali yuborilanda, uning qondagi miqdorini tez hosil qilish uchun uni ovqatdan ilgari qabul qilish kerak. Erishilgan samarani saqlab turish kerak bo’lgan hollarda esa dorini ovqatdan keyin qabul qilgan ma’qul. Ovqat hazmini yaxshilovchi va darmondorilarni (vitaminlarni) ovqat vaqtida, tuzlar ko’rinishidagi va o’simliklar tindirmalarini ovqatdan keyin tavsiya etgan ma’kul. Ovqat vaqtida ichilgan ba’zi bir dorilar so’rilishi (biologik o’zlashtirilishi)niyg kamayishi hamma vaqt uni ovqatdan ilgari ichishga bersa bo’laveradi degani emas, chunki bu holda dori oshqozonichak tizilmasini qitiqlab, oshkozon yallig’lanishi va yara kasalligi qo’zg’alishiga yoki dispeptik o’zgarishlarga sabab bo’lishi mumkin.

 

Ovqat moddalari quyidagi — amoksitsillin, atsetilsalitsilat kislota, butametamid, digoksin, nitrosorbit, sefalosporinlar, nitrofurantoinlar, sul’fanilamidlar, fenobarbital, furosemid, fenatsetin dorilar so’rilishini kamaytirsa, glibenkamid, nitrazepam, oksazepam, prednizolon, xlorpropamid, teofillin so’rilishiga ta’sir qilmaydi.

 

Ovqat moddalari quyidagi — aspirin, izoniazid, sefalosporinlar, levodopa, penitsillinlar, rifampitsin, sotalol, sul’falen, teofillin, tetratsiklinlar, fenatsetin biologik o’zlashtirilishini kamaytirsa, quyidagilar — gidrolazin, gipotiazid, grizeoful’vin, dikumarol, difenin, karbamazepin, labetalol, litiy tuzlari, metaprolol, nitrofurantoin, propranolol, spironolakton, fenitoin, eritromitsinlarning biologik o’zlashtirilishini kuchaytiradi.

 

Dori moddalari va ovqat moddalarining o’zaro ta’siri to’g’risida gapirganda, dori moddalari tomonidan ovqat tarkibidagi organizm uchun foydali turli biologik faol moddalar so’rilishi buzilishini ko’zda tutish kerak, bu ayniqsa ular uzoq muddat birga ishlatilganda kuzatiladi. Masalan, ichiladigan gormon ko’rinishidagi faol moddalar folat kislotasi, askorbin kislotasini, riboflavinni; bilvosita ta’sir qiluvchi antikoagulyantlar esa vitamin K so’rilishini kamaytirib, surgilar esa moyda eriydigan vitaminlar so’rilishini kamaytirib, turli patologik holatlarni keltirib chiqarishi mumkin.

 

 

 

 DORI MODDALARINING BOLALARDA VA QARIYALARDA

 

SURILISHINING UZIGA XOSLIGI

 

 

 

Bolalarda oshqozon shirasi neytral muhitga yaqin

 

• bir oylik bolalarda rN—5,8;
• 3—7 oylik bolalarda— 5;
• 8—9 oyliklarda —4,5;
• 3 yoshdan kattalarga yaqin— 1,5—2,5,

 

Ichakda esa kuchsiz ishqoriy (7,3—7,6 muhitga teng bo’ladi), bu o’z navbatida oshqozondan dorining ichakka o’tishini sekinlashtiradi. Bolalar ichagida mikroflora yaxshi taraqqiy etmagan, glkjuronidaza faolligi yuqori, safro (o’t) ajralishi past, dorining yo’g’on ichakdan so’rilishi sekinlashgan. YUqorida keltirilgan fiziologik omillarning o’ziga xosligi, bolalar amaliyotida ishlatiladigan maxsus yo’l bilan tayyorlangan dori shakllarini ishlatishni talab qiladi. QariyalarDa ham oshqozon shirasi kislota muhitining kamayganligi qayd etiladi, bu esa o’z navbatida dorilarning oshqozondan ichakka o’tishini va so’rilishini hamda biologik o’zlashtirilishini kamaytiradi .

 

SHu sababli bolalarga dorini ichishga berilganda samarasi hamma vaqt ham yaxshi bo’lavermaganligi sababli pediatriya amaliyotida dorilar ko’proq parenteral (mushakka, teri ostiga), gemodinamika, mikrotsirkulyatsiya buzilgan hollarda venaga yuboriladi.

 

 

 

 DORI VOSITALARINING TARQALISHI

 

 

 

Organizmga kiritilgan dori moddalari ko’pincha bir xilda tarqalmaydi, endotelial kapillyar to’siqdan o’tganlari hujayralararo suyuqlikda ko’proq to’plansa, hujayra dezoridan oson o’tadiganlari barcha to’qimalarga yaxshi tarqaladi. Dorilarning organizmda tarqalishi natijasida dori moddalari ta’sir (samara) ko’rsatadigan joyga (biofazaga) yetib borib, o’z farmakologik ta’sirini ko’rsatadi. Biofazaga yetib bor.ish uchun dori molekulasi suvda eriydigan bo’lishi kerak, yirik molekulali dori moddalarining so’rilishi va tarqalishining asosiy sharti ularning moylarda erish qobnliyatiga bog’liq bo’ladi.

 

Suvda va moylarda erimaydigan dorilar hujayra qobig’i orqali yoki boshqa tashuvchi (transport) mexanizmlari orqali hujayra ichiga tushgandan so’ng biofaza jarayonida ishtirok etadi va samara ko’rsatadi.

 

Dorilarning tarqalishi qaysi mexanizm tomonidan amalga oshirilishiga, ya’ni hujayra transporti yoki uning qon oqimi orqali kelib chiqishiga bog’liq. Birinchi variantda dorining tarqalish ko’rsatkichi (kattaligi) dorining qonda sof holdagi qismiga bogliq bo’ladi. Ikkinchi variantda ham dorining tarqalish ko’rsatkichi shu tamoyilga bog’liq bo’ladi, ammo dorining qondagi bog’langan qismi parchalanishi natijasida dorining sof holdagi va bog’langan qismi oralig’idagi tenglikning tiklanishi bilan o’lchanadi.

 

To’qimalarga sekin o’tadigan dorilarning qon plazmasi oqsillari bilan bog’lanishining ko’payishi dorilarning sekin o’tishiga sabab bo’ladi.

 

Dori molekulalari biofazada quyidagi kinetik jarayonlarga uchraydi:

 

1. Spetsifik qurilma (retseptorlar)lar bilan bog’lanib, doriga xos ta’sir (effekt) beradi;

 

2. Nospetsifik yo’l bilan (to’qima oqsillari) bilan birikadi.

 

3. Sof erigan holda qolishi mumkin.

 

4. Qon plazmasiga o’zgarmagan ko’rinishda qayta tushishi mumkin.

 

5. Biotransformatsiya (metabolizm)ga uchrashi mumkin.

 

6. Uzgarmagan ko’rinishda chiqib ketishi mumkin. Dorining tarqalishi to’qima transportiga bog’liq bo’lsa, qon plazmasi oqsillari bilan dorilarning bog’lanishi dorining tarqalish intensivligini kamaytitiradi, to’qima komponentlari bilan bog’langan qismini ko’paytiradi. Dorining tarqalishi qon oqimiga bog’liq bo’lganda, dorining to’qimalardagi miqdori qondagi miqdoriga yaqin bo’ladi. Qonda dori miqdorining to’qimadagiga nisbatan kamayishi dorining to’qimadan qonga o’tishini (tarqalishini) o’zgartiradi.

 

Dorining tarqalishida gemodinamikaning holati katta o’rin tutadi. Gemodinamikaning buzilishi, masalan gemorragik karaxtlik, yurak yetishmovchiligi dorilar tarqalishini kamaytirsa, buyrakning qon bilan ta’minlanishining kamayishi, jigarda qon aylanishining buzilishi dorining buyrak va jigar klirensini kamaytiradi. Buning natijasida dorining qondagi miqdori, ayniqsa venaga yuborilganda ortadi. Bu holda dori samarasi uning qondagi miqdoriga bog’liq bo’lsa, dori ta’sirining kuchi va davomiyligi ortadi. Masalan, tiopental ta’siri karaxtlikda ortadi. YUqoridagi aytilganlardan kelib chiqib, klinik amaliyotda patologik holatni dorilar tarkalishi, qolaversa ularning samarasini o’zgartirishini e’tiborga olish kerak.

 

 

 

 DORILARNING OQSILLAR BILAN BOG’LANISHI

 

 

 

Qonga va limfa oqimiga tushgan dorining bir qismi qon oqsillari bilan bog’lanadi, bu o’z navbatida dori farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga ta’sir qiladi, chunki dorining oqsillar bilan bog’langan qismi faollik ko’rsatmaydi, chunki ular maxsus qurilmalar (retseptorlar) bilan o’zaro ta’sirga kirishmaydi.

 

Qon oqsillari o’ziga xos tuzilishga ega bo’lib, turli dori moddalari yoki ularning metabolitlari bilan o’zlarining faol markazlari yordamida bog’lanadi. Bog’lanish tezligi va mustahkamligi oqsilning konformatsion ko’rinishi va oqsil markazlarining dori molekulasi bilan o’xshashligi va hosil bo’ladigan bog’larning (kovalent, ion, vodorod, vanderval) tabiatiga bog’liq.

 

Dori va oqsillarning o’zaro ta’siri qaytar jarayon bo’lib, massa ta’siri qonuniga bo’ysunadi. Bu jarayon juda tez kechadi, T₅o 20 m/sek atrofida bo’ladi va dorining qondan chiqib ketishini ta’minlamaydi, chunki oqsil dori kompleksi hujayra qobig’idan o’tmaydi. Dorining kiritilayotgan miqdori uning chiqib ketayotgan miqdoriga teng bo’lganda dorining qon va to’qimadagi miqdori teng bo’ladi. Dori jigar va buyraklar, bosh miya orqali o’tayotganda ma’lum darajada faolsizlanadi va oqsillar bilan bog’lanadi. Bu holatda dissotsiatsiya darajasi hosil bo’lgan oqsil dori kompleksiga hamma vaqt ham teng bo’lmaydi. SHu sababli ba’zi bir dori moddalarining qonda yoki to’qimada ko’proq to’planishi kuzatilishi mumkin.

 

Masalan, propranolol va gidralazin jigardan birinchi marta o’tayotganda metabolizmga uchraydi. Bu holda oqsil bilan dorining bog’langan qismi qancha ko’p bo’lsa, dori to’qimaga shunchalik kam tushadi va jigarda metabolizmga shunchalik tez uchraydi.

 

Dorining organizmda tarqalish hajmi qancha ko’p bo’lsa, uning qondagi miqdori shuncha kam bo’ladi.

 

Dori moddalari barcha oqsil fraksiyalari (al’buminlar, globulinlar hamda qon lipoproteinlari, kislotali al’farglikoproteinlar) bilan bog’lanishi mumkin. Masalan, tetratsiklinlar 14 foizgacha al’buminlar, 38 foizgacha turli lipoproteinlar, 8 foizgacha boshqa oqsillar bilan bog’lanishi mumkin. Morfin va kodein ko’proq globulinlar; aminazin, imizinlipoproteinlar; propranolol va verapamil esa kislotali al’farglikoproteinlar bilan bog’lanadi. Ksenobiotiklar qon plazmasi oqsillari bilan turli (bir necha foizdan 100 foizgacha) birikishi mumkin.

 

Ko’p hollarda oqsil depo vazifasini (ya’ni dorining bog’langan va sof holdagi qismini boshqarib turuvchi) bajaradi. Dori va oQsyl orasidagi bog’ qaytar ko’rinishda bo’lganligi sababli, qondan chiqib ketgan har bir dorining faol molekulasi oqsil kompleksining dissotsiatsiyalanishi hisobiga to’ldiriladi. Bu hodisa dori qon to’qima oqsiliga yaqin bo’lganda kuzatiladi. Dorining to’qima oqsili va yog’larga yaqinligi (srodstvo) yuqori bo’lsa, dorining qondagi miqdori kam, to’qimada esa yuqori bo’ladi. Masalan, dori 75 foizga oqsillar bilan bog’langanda, miya va yog’larga so’rilgach uning bu to’qimalarda miqdori ortadi, bu esa oqsil dori kompleksi dissotsiatsiya hisobiga to’ldiriladi. SHu sababli qonda dori miqdori kamayadi, miya to’qimalarida va yog’larda uning miqdori ortadi.

 

Ba’zi to’qimalarda, masalan, qalqonsimon bez to’qimasida yod va mis, suyak to’qimasida esa tetratsiklinlar yaxshi to’planadi. Tana kuyganda, o’yema kasalligi, yurak yetishmovchiligi, jigar kasalliklarida, nefrotik sindrom, sepsis, turli jarohatlar, uzoq yotgan bemorlarda va qariyalarda oqsil miqdori kamayib ketadi.

 

Miokard infarkti, buyrak ko’chirib o’tkazilganda, jarrohlik operatsiyalaridan keyingi davrda, o’sma kasalliklarida, qon kasalligida, yarali kolitda kislotali al’farglikoproteinlar ko’payadi.

 

Gipotireoz, surunkali o’pka kasalliklari, alkogolizmda lipoproteinlar miqdori ortadi. Biriktiruvchi to’qima kasalliklari, jigarning surunkali kasalliklarida, miyelom kasalligida globulinlar miqdori ortadi.

 

Klinikada uchraydygan yuqorida sanab o’tilga'N X<3latlar dorining qondagi va to’qimadagi sof holdagi miqdorini ko’paytirishi yoki, aksincha, kamaytirishi mumkin, shu sababli bunday holatlarda bemorga dorini miqdorlashda buni nazarda tutish katta ahamiyatga ega.

 

Ayniqsa buyrak va jigarning surunkali kasalliklari oqsillarning sifat o’zgarishlariga sabab bo’ladi, bu esa dorilarning oqsil bilan birikishini o’zgartiradi (2jadval).

 

Dori moddalarining oqsil bilan bog’lanishining buzilishi turli yo’nalishda bo’ladi. Masalan, yurak yetishmovchiligida xinidinning oqsil bilan bog’lanishi (86 foizdan 82 foizga) kamayadi, surunkali o’pka yetishmovchiligida (84 foizdan 93 foizga) ortadi, yoki jarrohlik operatsiyalaridan keyin (78,5 foizdan 87,5 foizga) ortadi. Qeyingi ikki klinikvaziyatda xinidinning oqsil bilan bog’lanish jarayonining ko’payishini qondagi oqsillarda konformatsion o’zgarishlar sababli, xinidin bilan bog’lanadigan markazlarning ko’payishi bilan tushuntirish mumkin. Buyrak faoliyati susayishi bilan kechadigan klinik hollarda bemorlarda difenin, butadion, barbituratlar, salitsilatlar va sul’fanilamidlarning al’buminlar bilan bog’lanish foizi sog’lom odamlarga nisbatan kamayadi.

 

 

 

 DORILAR TARQALISHINING BOLALARDA VA

 

QARIYALARDA O’ZIGA XOSLIGI

 

 

 

Bolalarda dorilarning oqsil bilan bog’lanishi kattalardan miqdoriy jihatdan farq qilmasada, bu bog’lar kuchsiz bo’ladi va dori oqsildan birbirini yoki endogen metabolitlar tomonidan tezda siqib chiqarilishi mumkin, ayniqsa chaqaloqlik davrida oqsil bilan bog’lanish kamroq bo’ladi.

 

Qariyalarda ham dorilarning oqsil bilan bog’lanishida farq bo’ladi, bu qonda oqsil (al’buminlar) miqdorining kamayganligi bilan tushuntiriladi va 10—15 foizni tashkil qiladi. Bu o’zgarish dori ajralib chiqayotgan a’zolarda qon aylanishi natijasida dorilarning chiqib ketishini kamaytiradi. Ayniqsa, dorining chiqib ketishi (eliminatsiyasi) a’zoning qon aylanishiga bog’liq bo’lgan hollarda dorilar organizmda to’planib qolib, salbiy ta’sir keltirib chiqarishi mumkin.

 

Dorining klinik samarasi ko’p jihatdan uning qondagi sof holdagi miqdori bilan bog’lanishda bo’ladi, zp jigar va buyrak kasyllyklarydy dorynyng oqsylLar bilan bog’lanishi kamayishi mumkin, bu o’z iavbatida dorining qondagi sof holdagi miqdorini ko’paytiradi, shu sababli ba’zan kiritilayotgan dori miqdorini kamaytirishga to’g’ri keladi. Dorilarning oqsil bilan bog’lanishiga endogen metabolitlar (bilirubin, betalipoproteinlar va boshqalar) ta’sir qilishi mumkin, gemosorbsiyadan keyin dorilarning oqsillar bilan bog’lanishining ortishi buni tasdiqlaydi.

 

Retseptorlar bilan faqat sof holdagi dori o’zaro ta’sirga kirishadi, shu sababli o’zaro ta’sir tezligi va darajasi dorining biofazadagi umumiy miqdori bilan emas, balki dorining sof holdagi miqdori bilan, masalan, oqsil bilan dori o’rtasidagi bog’lanishning 98 foizdan 96 foizga kamayishi uning qondagi sof holdagi miqdori 2 marta ortdi degan gapdir, bu esa dori samarasining kuchli o’zgarishiga sabab bo’ladi. Dori 80%dan kam miqdorda oqsil bilan bog’langanda uning qondagi sof holdagi miqdorining o’zgarishi klinik ahamiyatli darajada ta’sir qilmaydi, ya’ni uning samarasini o’zgartirmaydi.

 

 

 

 DORI VOSITALARINING BIOTRANSFORMATSIYASI.

 

 

 

Biotransformatsiya ko’pgina tashqaridan tushadigan ekzogen va organizmda hosil bo’ladigan endogen moddalar (masalan, aktiv radikallar, mutanthujayralar, autoantigenlar), ya’ni ksenobiotiklar, yoki organizm uchun yot moddalar deb yuritiladi. Bu moddalar kimyoviy faollikka ega bo’lib, organizmda biotransformatsiya jarayoniga tortiladi (masalan, yuqori molekulyar moddalar oshqozonichak tizilmasida hazm bo’lsa, qon tanachalari lizosomalar va retikuloendotelial tizilmalarda biotransformatsiyaga uchraydi). Qichik molekulali yot moddalar qanday tuzilishga ega bo’lishidan qat’i nazar, bularga xos fermentlar yordamida plastik yoki energetik ahamiyati bo’lgan ko’rinishda ishlatiladi yoki organizmdan ajralib chiqadigan ko’rinishni oladi. Ksenobiotiklarni biotransformatsiyaga olib keladigan ferment tizilmalari hujayraaro bo’shliqda, hujayra yoki hujayra organellalarida, yoki al’buminlar, lipoproteinlar, qon tanachalarida joylashgan bo’ladi. Biotransformatsiya murakkab jarayon bo’lib, qator bosqich^lardan tashkil topgan va maxsus fermentlar ishtirokiDa kechadi.

 

Evolyutsion jihatdan qadimiy hisoblangan biotransformatsiya yo’ly — bu kssh’ygatsyya, y’ny ksenobiotiKKy yuqori molekulali moddalar (glyukuron kislota, sul’fatlar, glitsin, fosfat, atsetil guruhlar)ni biriktirish jarayoni bo’lib, buning natijasida ksenobiotik suvda eruvchi moddaga aylanadi.

 

Oksidlanishqaytarilish yo’li evolyutsiya nuqtai nazaridan nisbatan yangi yo’l bo’lib, ikki fazada kechadi.

 

I va II fazani amalga oshirishda ishtirok etadigan ferment tizilmasi ko’proq hujayra organellalarida joylashgan bo’ladi.

 

Masalan, atsetillanish jarayoni sitosomalarda va mitoxondriyalarda, oksidlanish jarayoni esa mikrosomalarda kechadi.

 

Biotransformatsiya jarayonida hosil bo’ladigan moddalar zaxarsiz yoki kanserogen, mutagenlik xossalariga ega bo’lishi ham mumkin. Bu tabiatga ega bo’lgan moddalarning hosil bo’lishi tashqi muhitning yomonlashuvi va ekologik muhitning buzilishi bilan yanada ko’payib bormoqda.

 

Dori moddalari va boshqa tabiatli ksenobiotiklar biotransformatsiyasi natijasida hosil bo’lgan moddalarga nisbatan zaharliroq bo’lishi ham mumkin. Masalan, amidopirin dimetilnitrozaminga, lidokain esa ksilid monoetilglitsinga (glitsin talvasa chaqirish xususiyatiga ega) hosil bo’lishi mumkin.

 

3jadvalda ba’zi dori moddalarni matsiyasi natijasida hosil bo’lgan faol metabolitiklar qatori keltirilgan.

 

Keyenobiotiklar o’zgarishining birinchi fazasi nosintetik, II fazasi esa sintetik jarayon hisoblanadi.

 

Nosintetik jarayonlar ikki guruhga: endoplazmatik retikulumda kechadigan (ya’ni mikrosomal) fermentlar ta’sirida kechadigan; ikkinchi guruh nosintetik jarayonlar mikrosomal fermentlari ishtirokisiz kechadigan reaksiyalar. Bu ikkala jarayon natijasida ksenobiotik molekulasi maxsus (spetsifik) o’zgarishlarga uchraydi, buning natijasida faol guruhlar hosil bo’ladi, natijada moddaning suvda eruvchanligi oshadi.

 

Nosintetik reaksiyalarga oksidlanishqaytarilish va gidroliz jarayonlari kiradi.

 

Organizmda oksidlanish reaksiyasi asosiy energiya manbai bo’lib, bu energiya organizmda organik molekulalarning parchalanishidan hosil bo’ladi.

 

Qaytarilish, ayniqsa gidrolizlanish reaksiyalari ham ksenobiotiklarning metabolizmida katta ahamiyat kasb etadi. Gidrolizlanish jarayoni ichak tizilmasi, jigar,

Tematik plan 3 kurs Oliy hamshira ishi

Tematik plan 5 kurs tibbiy pedagogika ishi

Tematik plan 6 kurs tibbiy pedagogika ishi

Tematik plan 6 kurs tibbiy pediatriya ishi

Klinik farmakologiya Mavlyanov I.R.

Klinik farmakologiya Mihaylov I.R.

V.G.Kukes 1999 Klinicheskaya farmakologiya

S.A.Krijanovskiy Klinik farmakologiya

Klinik farmakologiya Mamadov Yu.M.

Klinik farmakologiya to'plami V.A.Gusel, I.V.Markova

Маъруза№1 Клиник фармакология: фан, тарихи, мақсад вавазифалари, муаммолари.ДВ фармакодинамикаси

Маъруза№1 Клиник фармакология: фан, тарихи, мақсад вавазифалари, муаммолари.ДВ фармакодинамикаси

Маъруза№1 Клиник фармакология: фан, тарихи, мақсад вавазифалари, муаммолари.ДВ фармакодинамикаси

Ma'ruza №2 Clinical pharmacokineta

Ma'ruza №3 DVlarni nojuya effektlari. Clinic farmakologiyaning yoshga oid hususiyatlari

Ma'ruza №3 DVlarni nojuya effektlari. Clinic farmakologiyaning yoshga oid hususiyatlari

Ma'ruza №3 DVlarni nojuya effektlari. Clinic farmakologiyaning yoshga oid hususiyatlari

Ma'ruza №4 Dori moddalarning o'zaro ta'siri

Ma'ruza №4 Dori moddalarning o'zaro ta'siri

Ma'ruza №4 Dori moddalarning o'zaro ta'siri